研究揭示ZNFX1在病毒感知与炎症调控中的双重角色

生命科学学院徐安龙教授团队，2019年在Nature Cell Biology杂志上发表论文揭示了ZNFX1 是一种病毒传感器，通过MAVS启动抗病毒反应。同时，万刚教授2018年在Nature上发文发现ZNFX-1在秀丽线虫中介导RNAi的跨代表观遗传，但是ZNFX1在人中是否起着类似的保守的功能还不清楚。近年来多个遗传疾病病例的研究表明，ZNFX1缺陷与严重的家族免疫缺陷、多系统炎症性疾病、对病毒易感性增加以及病人过早死亡相关。然而，由于对ZNFX1突变导致的疾病发病机制了解不足，目前针对ZNFX1病理性变异患者的治疗手段非常有限。

近日，徐安龙教授和万刚教授团队合作在EMBO J杂志上发表题为The human disease-associated gene ZNFX1 controls inflammation through inhibition of the NLRP3 inflammasome的研究论文，揭示了ZNFX1如何特异性地抑制NLRP3炎性小体的激活，以避免过度炎症反应发生的新机制。

本研究发现ZNFX1 特异性抑制NLRP3炎性小体激活。在静息状态下，ZNFX1将NLRP3保留在细胞质中，阻止其聚集到TGN38+/TGN46+囊泡中。有趣的是，在NLRP3炎性小体被激活时，ZNFX1 会被caspase-1 切割，建立一个促进NLRP3向TGN聚集并放大下游级联反应的正反馈循环。更重要的是，野生型ZNFX1可以挽救ZNFX1缺失的细胞中NLRP3炎性小体过度激活的缺陷，而携带人类致病性突变的ZNFX1 则无法发挥此作用。

本研究揭示了ZNFX1在病毒感知和炎症抑制中的双重作用，为治疗ZNFX1突变相关疾病提供了新的见解，即可能通过NLRP3炎症小体通路抑制剂来治疗该遗传疫病。值得一提的是，RNAi是一个保守的天然免疫机制，参与RNAi途径的很多蛋白如DRH3(人同源物RIG-1)，RDE-1(人同源物AGO2)等均参与天然免疫，因此ZNFX1在进化的过程中参与天然免疫并不十分意外。